De allernieuwste en superkrachtige Hierarchical Phase-Contrast Tomography (HiP-CT) techniek brengt alle onderdelen van het menselijk lichaam tot op celniveau in kaart. Hierdoor kunnen organen op een totaal andere manier bekeken worden. ‘Dit helpt ons om sneller ziektes op te sporen’, legt Bernadette de Bakker, MD PhD, uit.
De Bakker is een van de acht leden en onderzoekers (principal investigators) van de Homan Organ Atlas Hub (HOAHub) die bepalen welke klinische onderzoeksvragen gehonoreerd worden. Deze PI’s zijn ervaren wetenschappers in de natuurkunde en gezondheidswetenschappen. Zij mogen ook met de deeltjesversneller werken. ‘In ons onderzoek gaat het om pathologie versus gezonde organen, daarnaast kijken we ook naar gerontologie. Iedereen uit de medische wereld met een goede onderzoeksvraag kan die insturen en meeliften op de kennis en kunde binnen de HOAHub. Wij kijken dan met zijn achten of dat onderzoek haalbaar is, of we de samples ergens vandaan kunnen halen, hoe we de weefsels ‘mounten’, dus op het onderzoekstafeltje leggen.’ Op de synchotron in Grenoble, Frankrijk, is een paar jaar geleden een superbrilliant source geïnstalleerd die de krachtigste röntgenstralen genereert in de wereld. Deze röntgenstralen zijn zo sterk, dat ze niet voor een levend mens gebruikt kunnen worden. ‘Die stralen kun je wel gebruiken om er van alles mee te onderzoeken’, zegt Bernadette de Bakker, MD PhD en assistent professor embryologie en foetale anatomie in Amsterdam UMC. ‘Niet alleen het menselijk lichaam, maar ook batterijen en onderdelen van motoren worden bekeken. Alleen kost een uur scannen 25.000 euro.’ Een klein clubje beamline scientists hebben samen met artsen voor elkaar gekregen dat er Europees geld beschikbaar is, samen met een donatie vanuit de Chan Zuckerberg Initiative.
Bernadette de Bakker, MD PhD en assistent professor embryologie en foetale anatomie in Amsterdam UMC, in het Vrolik Museum. Foto IXA Amsterdam.
Diep scannen
De deeltjesversneller heeft nu een soort arm, de beamline 18, waarmee een field of view van 50 centimeter hoog en 30 centimeter breed beschikbaar is. Daardoor is het mogelijk om een hart te scannen, maar ook hersenen. Op de beamline 5 worden ook kleinere weefsels gescand, daarmee kun je veel dieper inzoomen. Je field of view is dan een stuk kleiner, maar enkele centimeters, maar daarin kun je verder inzoomen. Oneindig inzoomen, zoals met foto’s, gaat niet. Met de beamline 18 kun je een 100 keer hogere resolutie bereiken dan een gewone patiëntenscanner, dan zijn de pixels ter grootte van bijvoorbeeld een haar, dus 50 of 80 micrometer. De specifieke regio’s waar je op inzoomt, daar kun je 2 micrometer resolutie verkrijgen. Daar zou je losse cellen op kunnen herkennen. ‘Ze willen nu zelfs nog lager dan 1 micrometer gaan scannen, maar dat is nog in de testfase. Bij iedere scantijd die we krijgen, moeten we de tijd verdelen over verschillende projecten met verschillende organen. Iedereen staat paraat met de organen en dan kan het zijn dat de beamline ineens uitvalt. Zo gaat dat in de research, maar als het werkt heb je prachtige resultaten.’ Op basis van de overviewscans kan de onderzoeker plekken aanwijzen waarvan een dedicated scan wordt gemaakt. In de afgelopen drie jaar zijn proeforganen gescand waarbij gekeken werd naar wat het verschil tussen een ziek en een gezond orgaan is. De gebruikte organen komen van een anatomisch instituut in Frankrijk en het betreft lichamen die beschikbaar zijn gesteld aan de wetenschap. De eerste synchotronscans vielen samen met de coronaepidemie, waardoor een logisch gevolg was dat een gezonde long met een door corona aangetaste long is vergeleken. Inmiddels is het zover dat alle artsen wereldwijd gebruik kunnen maken van deze synchotron, mits er een goede onderzoeksvraag aan ten grondslag ligt.
De deeltjesversneller in Grenoble is geschikt voor hele menselijke organen.”
Covid
Begin 2020 legden de artsen prof. P.D. Lee, dr. M. Ackermann en prof. med. D. Jonigk contact over de vraag hoe de schade die door COVID-19 in longen ontstond, in kaart gebracht kon worden. Dr. Ackermann legde contact met het Europese Synchotron Radiation Facility (ESRF), waar tot op celniveau in organen gekeken kan worden. Dat komt met name doordat de Super Briljant Source, de krachtigste röntgenbron van de wereld, over een afstand van ruim 200 meter de stralen schiet, waarop erachter de detector die de röntgenstralen opvangt. Hierdoor zijn hele kleine wijzigingen in de richting van de stralen al contrastverschillen opleveren in het beeld. ‘Doordat de sample zo ver van de source staat, schieten de röntgenstralen daar zo doorheen dat ze divergeren waardoor ze de weefsels steeds op een net andere manier raken. Bij gewone röntgenfoto’s in het ziekenhuis, komen alle stralen er recht doorheen. Het zou kunnen dat als je de afstand vergroot, je een nog betere scan hebt, maar de kracht van de straling moet nog wel voldoende zijn. Daarom is er wel een einde aan.’
Ground truth data
De datasets die hiermee gegenereerd worden, kunnen naast voor wetenschappelijke doeleinden ook worden ingezet in het onderwijs voor bijvoorbeeld medische studenten of radiologen. Het zal ook een goede bron zijn om beter te begrijpen wat er op bijvoorbeeld MRI- en CT-scans te zien is. De vergelijkende beeldvorming, dus correlative imaging, gaat een heel belangrijk aspect vormen. Omdat deze data zo’n hoge resolutie heeft, is het ook mogelijk om dit als ‘ground truth data’ te gebruiken voor artificial intelligence waarbij deep learning systemen dan getraind kunnen worden met deze hoogresolutie data, waardoor ze gemakkelijker de overstap kunnen maken naar gewone patiëntendata. Zoals voor het automatisch zoeken naar tumoren en kenmerken van alzheimer in de hersenen. ‘We weten niet waarom de ene persoon met aderverkalking een verschrikkelijk hartinfarct krijgt, terwijl een andere persoon met dezelfde verkalking 90 wordt zonder problemen. Dat konden we tot nu toe niet onderzoeken, maar dat kan nu wel. We kunnen nu ook zien hoe onderdelen van bijvoorbeeld het hart met elkaar in verbinding staan, waar dat voorheen alleen onderzocht kon worden nadat een hart in plakjes was gesneden. Dan mis je de samenhang. We verwachten dat we veel nieuwe inzichten op zullen doen.’ Door deze beelden en inzichten te verzamelen, is meer gebruik van AI ook een mogelijkheid. Bijvoorbeeld door een automatische herkenning van hersentumoren. Zodra het beeld van een orgaan afwijkt van een gezond orgaan, kan er een alarm afgaan. ‘Daarvoor heb je wel eerst gezonde organen nodig, die geven de ground truth data waarop je baseert wat normaal is. Pas dan kun je kijken naar wat afwijkend is.’
Met de nieuwe technologieën kunnen we veel meer details zien.
Mounten
Om een long, hart of hersenen goed te kunnen scannen, is goed mounten noodzakelijk. Dat is nog een kunst op zich, legt De Bakker uit: ‘Het orgaan wat we onderzoeken, leggen we op een ronddraaiend plaatje. Dat moet geruime tijd blijven liggen, er worden veel foto’s van gemaakt uit alle hoeken. Je hebt ook te maken met de zwaartekracht en je wilt het zo natuurlijk mogelijk in kaart brengen. Er mag geen lucht in zitten, longen worden helemaal volgespoten met formaline, zodat het wel in de oorspronkelijke vorm blijft, maar er geen lucht inzit. Daarom trekken we longen ook vacuüm.’ Ook een dikke darm is lastig te mounten. Die heeft normaal de vorm van een soort nietje, maar ga je hem helemaal rechtop zetten als een soort buis? Dat zou voor de scanner ideaal zijn, maar kun je dan alle weefsels goed onderzoeken, zoals de bloedvaten die de darm bevloeien. ‘Dat zijn dingen waar we als beamline scientists over praten en nadenken over hoe we de dikke darm zodanig oprollen dat de anatomie intact blijft en goed te bestuderen is, maar dat hij wel zo goed mogelijk gebruik maakt van de röntgenstraling. Hoe we de dunne darm gaan doen, weten we nog niet. Kleinere organen als testikels en ovaria zijn niet geschikt voor de beamline 18, maar wel voor de beamline 5, waardoor we ook die in kaart kunnen brengen.’
Ontwikkelingsonderzoek
Het consortium van scientists die met de synchotron bezig zijn, maken een bibliotheek van de beelden van menselijke organen. De Bakker is daarnaast ook bezig met micro-CT imaging, correlatieve imaging van synchrotron data. Dit wordt gebruikt als tussenstapje tussen synchrotron data en patiënten scans. Veel organen worden voor het eerst in deze resolutie bekeken, dat was voorheen niet mogelijk. De data die worden verzameld door de scans, komen voor iedereen beschikbaar. Als iemand meer geïnteresseerd is naar wat zich aan de buitenkant van een dikke darm of een baarmoeder bevindt, dan kan die dat in de data bekijken. ‘Er kunnen aanvragen ingediend worden bij ons voor nieuwe onderzoeken. Stel dat iemand het ontstaan van buitenbaarmoederlijke zwangerschappen wil onderzoeken, dan gaan wij allereerst kijken in eileiders en dan het liefst een eileider waarin zich zo’n zwangerschap voorgedaan heeft. We gaan dan op zoek naar clues waardoor dit heeft kunnen gebeuren.’
Kijk zelf in de HOAHub: https://mecheng.ucl.ac.uk/HOAHub/
