Geneesmiddelen ontdekken en ontwikkelen met AI-basismodellen

IBM en Boehringer Ingelheim werken samen om medicijnen sneller op de markt te brengen door nieuwe kandidaat-antilichamen te ontdekken. Hiermee ontwikkel je medicijnen sneller en die hebben minder bijwerkingen voor patiënten. ‘Ons doel is om het proces te versimpelen’, vertelt Jianying Hu, zij is ontwikkelaar van AI-tools bij IBM Research.

Medicijnen tegen kanker, auto-immuunziekten, infecties en meer die gebaseerd zijn op antilichamen, nemen een hoge vlucht. Ze zijn dominant, omdat ze effectief zijn met weinig bijwerkingen. Ongeveer eenvijfde van alle nieuwe medicijnen die FDA-goedkeuring aanvragen, omvat deze biologicals. Maar het maken van antilichamen (antibody’s) voor medicijnen duurt gemiddeld drie jaar. Iedere keer begin je weer van voren af aan. Door het ontwikkelen van een ‘standaard’ antibody, kun je veel sneller nieuwe medicijnen ontwikkelen en ze sneller op de markt brengen. Om dit te bereiken werken IBM en Boehringer samen. ‘Niet alleen scheelt dat veel tijd voor ons, maar het maakt ook dat we medicijnen bij bijvoorbeeld een pandemie sneller op de markt en dus bij de mensen kunnen brengen,’ legt Hu uit. ‘Het hele proces van antibody’s zoeken, testen, op dieren en dan op mensen, neemt veel te veel tijd in beslag. Daardoor kunnen we niet snel opschalen als er in korte tijd veel nodig is van een bepaald medicijn. De vraag naar dit soort medicijnen neemt hand over hand toe. Door AI in te zetten, versimpelen we de productie.’

Het gebruik van AI

Door AI in te zetten, wordt het mogelijk om het ontwikkelproces te versnellen. ‘Daarvoor gebruiken we moleculen die op geneesmiddelen lijken. Dat biedt een enorme kans voor nieuwe ontwikkelingen, voor medicijnen op nieuwe gebieden. Tegelijk screenen we deze moleculen op onderdelen die missen bij de ontwikkeling van medicamenten. Hierin kan AI een grote hulp zijn, daarom besloot Boehringer Ingelheim met IBM samen te werken. Boehringer Ingelheim heeft veel ervaring met ontwikkelen van antibody’s. Samen zetten we een nieuwe stap in het gebruik van AI. Bij IBM ontwikkelden we een nieuwe biomedische basistechnologie waarmee we een AI-model kunnen trainen. Hiervoor gebruikten we ontelbaar veel data, die uit openbare bronnen komt. Door self supervised learning op een zeer grote hoeveelheid multimodale gegevens, die allemaal publiekelijk beschikbaar zijn, krijgen we een pretrained AI-model. Deze data omvatten ook moleculen die op geneesmiddelen lijken, dit zijn onder andere proteïnen en ook de interacties tussen proteïnen. Met al die opties en eencellige RNA-sequentiegegevens en andere biologische gegevens kun je het model specifiek voor antilichamen trainen. Antilichamen binden zich aan specifieke antigenen. Onze basismodellen zijn bijvoorbeeld getraind op miljarden eiwitsequenties die worden weergegeven als tekstreeksen. Dat is de modaliteit die het dichtst in de buurt komt voor grote taalmodellen, maar we gaan veel verder dan dat. Onze modellen trainen we ook op miljoenen eiwitten weergegeven in 3D-structuur, buiten de tekststring. Er zijn duizenden voorbeelden van antilichaam- en antigeencomplexstructuren.’ 

In silico

Door biologisch-chemische proeven door computerberekeningen te laten doen, werk je in silico. Daarmee boots je werkelijke situaties na en maak je natuurlijke materialen na. Dat heeft voor- en nadelen. ‘Het is heel mooi dat we antibody’s maken waar we de mindere eigenschappen van elimineren, maar in hoeverre is dat dan nog toepasbaar in de echte wereld? Je wilt niet totaal buiten de werkelijkheid staan. Daarnaast werkt het menselijk lichaam niet altijd zoals wij verwachten, net zoals dat een hart heel soms bij mensen aan de verkeerde kant zit of dat soms een milt ontbreekt in een lichaam. De praktijk is niet altijd gelijk aan de theorie. Het is een uitdaging om daarop voorbereid te zijn. Ook al lijkt het allemaal prima te werken, dan is het nog afwachten of dat in de praktijk ook zo is.’ Door in silico te werken, lijkt het alsof het traditionele laboratorium kan verdwijnen. Maar dat is toch niet zo volgens Hu: ‘De hoeveelheid laboratoriumwerk kan wel drastisch omlaag met de ontdekkingen die wij doen. We doen vooraf enorme investeringen om deze pretrained modellen te maken. Dit basismodel kan steeds opnieuw gebruikt worden, met wat kleine aanpassingen. De kandidaten die de AI-modellen genereren, hebben zeer waarschijnlijk de gewenste eigenschappen. Om ze extra te screenen, passen we ook voorspellende modellen toe. Daaruit blijkt welke van deze kandidaat het meest geschikt is. Komen er meerdere uit, dan kunnen we die rangschikken met AI methoden. Om dit te valideren, doen we nu ook nog de testen in het lab. De uitkomsten uit beide gebruiken we om de AI te verbeteren. De labvalidaties zullen altijd noodzakelijk blijven.’

Samenwerkingen  

Dat IBM en Boehringer samenwerken, vindt Hu heel normaal. ‘Beide bedrijven hebben al een lange traditie in de wetenschap. IBM met computers en dan vooral het gebruik van rekenkracht specifiek voor wetenschappelijke ontdekkingen, zoals medicijnen. We hebben ook een al lang gevestigd, zeer multidisciplinair team met een scala aan expertise dat AI, computationele chemie, medicinale chemie, natuurwetenschappen, computationele biologie en biomedische informatica omvat. Dat maakt dat we met onze kennis van moleculaire dynamica en vrije energieverstoring, gecombineerd met de nieuwe golf van rekenkracht en AI-methoden een ongekende hoeveelheid simulatiegegevens genereren. De grootste uitdaging is op dit moment de validering van de technologie. Het goede nieuws is dat het tot nu toe echt de voordelen oplevert die we hadden verwacht. We geloven dat we een enorm potentieel kunnen bereiken, dat er nog meer mogelijk is op het gebied van nieuwe medicatie, voor alle aandoeningen, maar we werken wel met mensenlevens. Daarom is validatie het belangrijkste en werken we ook met kruiscontroles.’

Ook Cleveland Clinic behoort tot de naaste kring van IBM. ‘Daar werken veel onderzoekers aan de ontdekking en ontwikkeling van medicijnen, van doelwitidentificatie tot moleculaire ontdekking. Over het algemeen werken we met allerlei wetenschappers samen. Soms ook om die extra ziektespecifieke gegevens te krijgen om onze modellen daarmee te kunnen trainen. Daarvoor is het belangrijk dat we verder gaan met het ontwikkelen van AI. De taalmodellen zijn er, maar er is meer mogelijk. Onze focus ligt op het ontwikkelen van nieuwe methoden die dat effectiever kunnen doen, zodat ons model rijker en rijker wordt naarmate we al die dynamiek en interactie beter kunnen vastleggen. Bij het ontwikkelen van medicijnen gaat het echt om het identificeren van moleculen die een interactie aangaan met het menselijk lichaam. Een andere uitdaging is om dat vast te leggen. We richten ons daarbij vooral op het mogelijk maken en ontwikkelen van nieuwe AI-methoden, waarbij we vooral nauw willen samenwerkingen met domeinexperts. De uitdaging is om de levering van AI-modellen te versnellen net als de ontdekking en ontwikkeling van medicijnen. Daarmee zouden de kosten ook omlaag moeten gaan.’

Verre toekomstmuziek

Als deze AI-stichtingsmodellen er zijn, is er wellicht een combinatie met het grensgebied van de computer mogelijk: kwantum. ‘Als die samenkomen, is er potentieel om een aantal zeer moeilijke vragen aan te pakken die te maken hebben met een eer fundamenteel begrip van biologie en ziekte, waarbij veel combinatorische verkenningen nodig zijn. De combinatie tussen AI-technologie en kwantum kunnen leiden tot ontdekkingen die anders niet mogelijk zijn. Dit zou ons zeker helpen om meer klaar te zijn voor een volgende golf van Covid-19 of een andere epidemie.’

Geen toekomstmuziek is wat eerder dit jaar gebeurde: het generatieve AI-model voorspelde op efficiënte wijze de fysisch-chemische eigenschappen van geneesmiddelachtige kleine moleculen.