Hoe kunnen we de energiehuishouding en het gedrag van neuronen in de hersenen beter begrijpen als model voor breinziektes en veroudering? Dat is de centrale vraag van Werner Koopman, biochemicus bij de Wageningen Universiteit en het Radboud UMC. Hij ontving een grote som subsidie vanuit het NWO Open Technology Program om dit te onderzoeken, samen met partners.
De precieze technologie van de zogenoemde ´NeurO2ChipH´ kan hij helaas nog niet verklappen, maar dat het een bijzonder en waardevol product gaat worden staat vast, aldus Koopman. Voor zijn onderzoeksplan van de neurochip ontving hij, in samenwerking met andere onderzoekspartners en bedrijven, in totaal 950.000 euro subsidie vanuit het NWO Open Technology Program.“Het chip platform dat we gaan ontwikkelen moet meer inzicht geven in het lokale energieverbruik en elektrisch gedrag van neuronen. Neuronen functioneren in complexe netwerken en dat is tot op heden lastig te onderzoeken in vivo (in het lichaam). Bovendien ontbreekt het aan een goed in vitro (buiten het lichaam) laboratoriummodel om de elektrische activiteit en energiehuishouding van neuronen tegelijkertijd te kunnen meten. “Terwijl dit heel belangrijk is om te weten, zeker in patiënten met mitochondriële syndromen en andere zeldzame hersenziektes, alsmede gedurende veroudering”, aldus Koopman. “Bij mitochondriële syndromen functioneren de mitochondriën niet goed meer. De mitochondriën zijn de energiefabriekjes van de cel, waarbinnen ATP wordt geproduceerd voor de energietoevoer bij allerlei cellulaire processen. Als daar iets mis mee is, raakt het vaak organen met een grote energiebehoefte zoals de spieren en hersenen, met ernstige gevolgen voor de patiënt in het dagelijks leven.”
Screening model met levende zenuwcellen
Het plan is om de neurochip uiteindelijk als screenings techniek in te zetten voor het testen van potentiële medicijnen in verschillende breinziektes. Daarvoor moet wel eerst een goed prototype ontwikkeld worden, dat zoveel mogelijk de werkelijkheid nabootst. Bij voorkeur zijn er straks meerdere ziektebeelden waar de neurochip model voor kan staan. De techniek wordt dan ook opgezet met cellen van de patiënt, waarmee netwerken van levende zenuwcellen in kweekbakjes worden geproduceerd. Deze lijken sterk op de zenuwnetwerken in onze hersenen. “De neuronen zijn van stamcellen afgeleid. Een stamcel kan elke lichaamscel worden die je maar wilt, als je de cel maar het juiste ´programma´ meegeeft. Binnen ons onderzoeksconsortium hebben we al veel patiëntmateriaal beschikbaar, dus kunnen we dit direct gebruiken om zenuwcellen te creëren in vitro. Omdat we de patiënten met breinziektes hiermee niet tot last zijn, gaat het om een non-invasieve methode. Daarnaast zorgt de neurochip er straks voor dat er minder dierproeven nodig zijn.”
Patiënten hoeven geen materiaal meer af te staan en er zijn minder dierproeven nodig met de nieuwe neurochip.”
MEA-techniek
De techniek van de neurochip is gebaseerd op al bestaande ´multi-elektrode arrays´ ofwel MEA´s. Deze bestaan uit soms wel 100 elektrodes waar je neuronen overheen kunt laten groeien, zodat ze elektrisch contact kunnen maken. De complexe organisatiestructuur van de neuronen of de MEA benaderd die van levende zenuwcellen in vivo. Elektrische signalen van het neuronale netwerk worden dan verkregen doordat de elektroden en neuronen in nauw contact met elkaar staan. Een veelgebruikte MEA-techniek is gebaseerd op complementary semiconductor-metal-oxide (CMOS) technology, waarbij de microchips zijn uitgerust met een halfgeleidertechniek die gebruikmaakt van metaaloxide-veldeffecttransistoren. Veel hedendaagse sensoren maken gebruik van CMOS, waaronder beeldsensoren. Deze zijn vooral in trek vanwege het lage energieverbruik en batterij-opslag. Binnen het neurochipproject is het de bedoeling om de MEA-techniek uit te breiden met sensoren voor metabole parameters. Die parameters meten de stofwisseling en energiehuishouding van de neuronen. Dit maakt het mogelijk om lokaal de elektrische activiteit en metabole parameters in kaart te brengen en in plaats en tijd aan elkaar te relateren.
De neurochip moet met de MEA-CMOS techniek de complexe structuur van neuronen nabootsen”
Speciale interface
“Onze drie industriële partners, die ik helaas niet kan noemen, zullen bijdragen aan de ontwikkeling van de nieuwe neurochip. Het uiteindelijke doel is dat het gedrag van de neuronen iets moet zeggen over een bepaald ziektebeeld. Dus het aantal pulsen per seconde, de afstand tussen de pieken en de snelheid van de pieken zegt iets over de communicatie tussen de zenuwcellen. Bovendien moeten we met een speciale interface deze parameters in combinatie met de nieuwe metabole sensoren kunnen uitlezen, dus zullen we ook de bestaande MEA-technologie aan moeten passen. We werken daarvoor samen met de Universiteit Twente in Enschede, zij zijn gespecialiseerd in chip-design, interfacing en daarnaast ook data-analyse”, vervolgt Koopman.
Samenwerkingspartners
Naast de Wageningen Universiteit (Sander Grefte, Vincent de Boer, Jaap Keijer), zullen ook de Universiteit Twente (Monica Frega, Severine Le Gac) en het RadboudUMC (Nael Nadif Kasri, Merel Adjobo-Hermans) een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van de neurochip. In Nijmegen huist het Radboud Center for Mitochondrial Medicine (RCMM), een internationaal expertisecentrum voor mitochondriële ziektes. Het RCMM zal haar kennis inzetten om de uiteindelijke toepassing van de neurochip als een potentiële screening technologie mogelijk te maken. In de projectaanvraag zijn als startpunt twee biologische modellen omschreven waar de neurochip voor gebruikt gaat worden: naast mitochondriële ziektes is dat ook een muismodel voor veroudering. In dat laatste model is het energieverbruik en het gedrag van de neuronen zeer waarschijnlijk gekoppeld aan veroudering, en daardoor nuttig om humane veroudering beter te begrijpen. Kortom, een kleine chip kan veel kennis opleveren.
Na de zomer van 2024 gaat het project naar verwachting daadwerkelijk van start, met een totale projectduur van 5 jaar. “NWO is van plan om ons 5 en 10 jaar na projectbeëindiging opnieuw te benaderen voor een evaluatie. Ons doel is om dan minimaal een werkend en gevalideerd prototype gereed te hebben en om nieuwe inzichten verkregen te hebben in het gedrag van neuronen”, besluit Koopman.
